История городских стационарных лечебниц для населения в Великом Устюге началась в 1829 году. В палатах первой городской больницы помещалось 30 коек, из них 15 коек предусматривалось для больных сифилисом. За лечение взималась плата 90 копеек в сутки.
В 1872 году был открыт родильный дом, а в 1878 году построено новое здание больницы на 50 коек.

С 1875 года на должность земского врача был принят Образцов Василий Парменович. По его инициативе земская управа ввела бесплатное лечение крестьян и лиц мещанского сословия. Также Образцов активно выступал за открытие лечебниц в других населенных пунктах, и в 1880 году в г. Великий Устюг и сельской местности работали уже три врача. В 1876-1877 годах было начато строительство новой больницы, в 1901 году был выстроен центральный корпус.
Дело доктора Образцова продолжил врач-окулист Тиморев Прохор Порфирьевич, который заведовал больницей с 1893 года. С 1901 года в больнице работали доктора К.А. Пиновский и К.А. Фрязиновский. В 1904 году больница состояла из 5 лечебных и амбулаторных корпусов, которые могли принять 60 человек: для заразных больных, для общих незаразных больных, для больных сифилисом и для хронических больных. Кроме того, больница имела родильный приют с особыми акушерками.

По «Общему медицинскому отчету за 1913 год» прием и лечение больных на территории земства обеспечивали: Устюгская земская больница, Лальская больница, Удимский врачебный участок, Папуловский врачебный участок, Богоявленский врачебный участок, Усть-Алексеевский врачебный участок, Страдной врачебный участок, Палемский врачебный участок. В уезде существовали 16 фельдшерских пунктов. За 1913 год в Устюгской больнице была сделана 301 операция при 96 общих и лечебных наркозах, принято 435 родов. Одним их первых фельдшеров больницы была В.С. Пыляева, проработавшая на фельдшерской должности с 1902 по 1908 год.
С 1920 года больницу возглавил доктор Николай Александрович Алентов. Благодаря его стараниям в 1929 году в городе Великий Устюг была открыта лечебница на 20 коек для страдающих болезнями нервной системы, где он и работал до конца жизни, сочетая работу в лечебнице с заведованием городской поликлиникой. За свой труд он был удостоен почетного звания «Заслуженный врач РСФСР».
В 1918 году заведующим горздравотделом назначается Н.В. Левитский.
Городская больница Великого Устюга имела 80 коек, из них терапевтических -25. В больнице работали 2 врача и 7 фельдшеров. Кроме того, вели амбулаторный прием: терапевтический – 5 врачей, хирургический – 1 врач, гинекологический – 2 врача, стоматологический – 2 врача.
В 1922 году была организована круглосуточная служба «скорой помощи».
В 1930 году благодаря стараниям врача-гинеколога А.П. Комовой-Шергиной построено новое здание родильного дома. В 1933 году больница размещалась в 13 зданиях, разбросанных по городу, износ которых составлял от 50 до 80%. Жизненно важным делом являлось строительство новой больницы, проект обсуждался, но строительство так и не было начато.
В годы Великой Отечественной войны главным врачом городской больницы был Н.В. Жерихин. Он не только возглавлял коллектив в трудные годы, но и роганизовал огромное подсобное хозяйство. В городе во время войны работало несколько госпиталей.
В 1947 году на территории великоустюгского района насчитывалось 43 дечебных заведения, врачей работало 14 человек, фельдшеров – 57, медсестер – 57, акушерок – 27 человек.
В течение 10 лет, с 1964 по 1974 год, работала главным врачом больницы Залесова Фаина Павловна, поступившая на работу в 1949 году на должность ЛОР-врача. В 1965 году открыто ЛОР-отделение на 30 коек, в 1969 году построен новый инфекционный корпус в кирпичном исполнении, переведены в новые здания психиатрическое и стоматологическое отделения, увеличилась коечная сеть больницы с 270 коек в 1967 году до 310 коек в 1969 году. Ф. П. Залесова добилась получения технической документации на строительство новой больницы на 480 коек, в 1970 году начато строительство современного здания ЦРБ.
Заведующей горздравотделом в эти годы работала Рыбина Маргарита Александровна, затем Тропов Николай Иванович. В 1974 году на должность главного врача горбольницы №1 был назначен Ядрихинский Владислав Васильевич, работавший до этого заведующим хирургическим отделением, главным врачом работал до 1980 года. После него больницу возглавил Момотов Валерий Александрович.
В 1983 году после реорганизации гор- и райздравотделов городская больница преобразована в центральную районную больницу, главным врачом назначен Швецов Владимир Васильевич, возглавлявший до этого райздравотдел. За время его работы завершено строительство здания ЦРБ, сданного в эксплуатацию в 1985 году. Работал он в должности главного врача до 1991 года. После него ЦРБ возглавлял Ларионов Александр Николаевич, Шашерина Татьяна Ивановна, Прусакова Галина Алексеевна, Фролов Анатолий Анатольевич(директор), Жупанский Игорь Ярославович. С 2009 года главный врач МУЗ «Великоустюгская ЦРБ» — Глухих Андрей Анатольевич.